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se recomienda una dosis inicial más baja y el seguimiento clínico de estos pacientes. La dosis de atorvastatina no debe exceder de una dosis diaria de 20 mg durante la administración concomitante con boceprevir. Los datos dados como el cambio x-veces representan una relación simple entre la co-administración y atorvastatina sola (es decir, 1-pliegue = sin cambios). Datos expresados ​​en% de variación representan el% de diferencia relativa a la atorvastatina sola (es decir, 0% = sin cambios). # Ver secciones 4.4 y 4.5 para la significación clínica. * Contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por el CYP3A4. La ingesta de un vaso de 240 ml de zumo de pomelo también dio lugar a una disminución de la AUC del 20,4% para el metabolito activo ortohidroxilado. Grandes cantidades de jugo de pomelo (más de 1,2 l al día durante 5 días) aumentó el AUC de atorvastatina de 2,5 veces y el ABC del activo (atorvastatina y sus metabolitos). ^ Atorvastatina total actividad equivalente El aumento se indica OD = una vez al día; SD = dosis única; BID = dos veces al día; TID = tres veces al día; Qid = cuatro veces al día Tabla 2: Efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de los medicamentos que se administran Atorvastatina y Régimen de dosificación No hay recomendaciones específicas Datos expresados ​​en% de variación representan el% de diferencia con respecto al medicamento por sí solo (es decir, 0% = sin cambios) * La co-administración de dosis múltiples de atorvastatina y fenazona mostró poco o ningún efecto detectable en la liquidación de fenazona. El aumento se indica OD = una vez al día; SD = dosis única 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Las mujeres en edad fértil Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento (ver sección 4.3). La atorvastatina está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). La seguridad en mujeres embarazadas no ha sido establecida. No hay ensayos clínicos controlados con atorvastatina se han realizado estudios en mujeres embarazadas. Se han recibido informes aislados de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). tratamiento materna con atorvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato que es un precursor de la biosíntesis de colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico, y normalmente la interrupción de la disminución de lípidos medicamentos durante el embarazo debe tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria. Por estas razones, atorvastatina no debe utilizarse en mujeres que están embarazadas, intentando quedarse embarazada o sospecha que están embarazadas. El tratamiento con Atorastatin debe suspenderse durante la duración del embarazo o hasta que se haya determinado que la mujer no está embarazada (ver sección 4.3). No se sabe si atorvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. En ratas, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos son similares a las de la leche (ver sección 5.3). Debido al potencial de efectos adversos graves reacciones, las mujeres que toman atorvastatina no debe dar el pecho a sus bebés (ver sección 4.3). La atorvastatina está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). En estudios con animales atorvastatina no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad masculina o femenina (ver sección 5.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Atorvastatina tiene una influencia insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas En la base de datos de ensayos clínicos controlados con placebo de atorvastatina de 16.066 (7311 placebo vs. 8755 Lipitor) de los pacientes tratados durante un período medio de 53 semanas, el 5,2% de los pacientes tratados con atorvastatina interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas en comparación con el 4,0% de los pacientes tratados con placebo. Sobre la base de datos de los estudios clínicos y la amplia experiencia post-comercialización, la siguiente tabla se presenta el perfil de reacciones adversas de atorvastatina. frecuencias estimadas de reacciones se clasifican de acuerdo a la siguiente clasificación: frecuentes (1 / 10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Infecciones e infestaciones La sangre y del sistema linfático Trastornos del sistema inmunológico reacciones alérgicas: común. Muy raras: anafilaxis. Trastornos metabólicos y nutricionales Poco frecuentes: hipoglucemia, aumento de peso, anorexia Poco frecuentes: pesadillas, insomnio. Trastornos del sistema nervioso Poco frecuentes: mareos, parestesia, hipoestesia, disgeusia, amnesia. Raras: neuropatía periférica. Poco frecuentes: visión borrosa. Raras: alteraciones visuales. Trastornos del oído y del laberinto Muy raros: pérdida de la audición. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: dolor faringolaríngeo, epistaxis. Frecuentes: estreñimiento, flatulencia, dispepsia, náuseas, diarrea. Poco frecuentes: vómitos, dolor abdominal superior e inferior, eructos, pancreatitis. Muy raras: insuficiencia hepática. La piel y del tejido subcutáneo Poco frecuentes: urticaria, erupciones en la piel, prurito, alopecia. Raras: edema angioneurótico, dermatitis bullosa incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes: mialgia, artralgia, dolor en las extremidades, espasmos musculares, hinchazón de las articulaciones, dolor de espalda. dolor de cuello, fatiga muscular: poco frecuentes. Raras: miopatía, miositis, rabdomiolisis, tendinitis, a veces complicada por ruptura. No conocida: miopatía necrotizante inmunomediada (ver sección 4.4). del aparato reproductor y trastornos mamarios Muy raras: ginecomastia. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Poco frecuentes: malestar general, astenia, dolor de pecho, edema periférico, fatiga, pirexia. Común: pruebas de función hepática anormal, creatina quinasa en la sangre aumenta. Poco frecuentes: las células blancas de la sangre de orina positiva. Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa se ha informado de las transaminasas séricas elevadas en los pacientes que recibieron atorvastatina. Estos cambios fueron generalmente leves y transitorios, y no requieren la interrupción del tratamiento. Clínicamente importantes (límite normal superior) 3 veces elevaciones de las transaminasas séricas ocurrieron en 0,8% de los pacientes tratados con atorvastatina. Estas elevaciones fueron relacionados con la dosis y fueron reversibles en todos los pacientes. Elevada creatina quinasa sérica (CK) niveles mayores de 3 veces el límite superior de la normalidad se produjo en el 2,5% de los pacientes tratados con atorvastatina, similar a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa en los ensayos clínicos. Los niveles superiores a 10 veces el límite máximo de normalidad se produjo en el 0,4% de los pacientes tratados con atorvastatina (ver sección 4.4). La base de datos de seguridad clínica incluye datos de seguridad para los 249 pacientes pediátricos que recibieron atorvastatina, entre las que 7 pacientes eran 6 años, 14 pacientes estaban en el rango de edad de 6 a 9, y 228 pacientes estaban en el rango de edad de 10 a 17. Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: dolor abdominal Frecuentes: aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre Sobre la base de los datos disponibles, la frecuencia, el tipo y gravedad de las reacciones adversas en los niños se espera que sean los mismos que en los adultos. En la actualidad existe una experiencia limitada con respecto a la seguridad a largo plazo en la población pediátrica. Los siguientes eventos adversos han sido reportados con algunas estatinas: Disfunción sexual. casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con el tratamiento a largo plazo (ver sección 4.4). 30 kg / m 2. eleva los triglicéridos, historia de hipertensión). La notificación de sospechas de reacciones adversas Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales sanitarios para reportar cualquier sospecha de reacción adversa a través del Esquema tarjeta amarilla en mhra. gov. uk/yellowcard El tratamiento específico no está disponible para Atorvastatina sobredosis. En caso de sobredosis, el paciente debe ser tratado sintomáticamente y instituir medidas de soporte, según sea necesario. pruebas de función hepática se deben realizar y los niveles de CK en suero deben ser controlados. Debido a la extensa atorvastatina unión a las proteínas plasmáticas, no se espera que la hemodiálisis aumente de manera significativa el aclaramiento de atorvastatina. 5. Propiedades farmacológicas 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: agentes de modificación de lípidos, inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, código ATC: C10AA05 La atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante responsable de la conversión de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A en mevalonato, un precursor de esteroles, incluyendo el colesterol. Los triglicéridos y colesterol en el hígado se incorporan lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y se liberan al plasma para su distribución a los tejidos periféricos. La lipoproteína de baja densidad (LDL) se forma a partir de VLDL y se cataboliza principalmente a través del receptor con alta afinidad a LDL (receptor LDL). La atorvastatina reduce el colesterol en plasma y las concentraciones séricas de lipoproteínas mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa y, posteriormente, la biosíntesis de colesterol en el hígado y aumenta el número de receptores de LDL hepáticos en la superficie celular para mejorar la absorción y el catabolismo de las LDL. La atorvastatina reduce la producción de LDL y el número de partículas de LDL. Atorvastatin produce un aumento profunda y sostenida de la actividad del receptor de LDL junto con un cambio beneficioso en la calidad de las partículas de LDL circulante. La atorvastatina es eficaz en la reducción de LDL-C en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, una población que no responde habitualmente a los medicamentos hipolipemiantes. La atorvastatina se ha demostrado reducir las concentraciones de C-total (30% - 46%), LDL-C (41% - 61%), la apolipoproteína B (34% - 50%), y triglicéridos (14% - 33%), mientras producir aumentos variables en el HDL-C y la apolipoproteína A1 en un estudio de respuesta a la dosis. Estos resultados son consistentes en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, formas no familiares de hipercolesterolemia y la hiperlipidemia mixta, incluyendo pacientes con diabetes mellitus no insulino-dependiente. Las reducciones en el C total, LDL-C y apolipoproteína B han demostrado reducir el riesgo de eventos cardiovasculares y la mortalidad cardiovascular. hipercolesterolemia familiar homocigótica En un estudio multicéntrico 8 semanas de etiqueta abierta estudio de uso compasivo con una fase de extensión opcional de longitud variable, 335 pacientes fueron incluidos, 89 de los cuales fueron identificados como pacientes Hipercolesterolemia familiar homocigótica. De estos 89 pacientes, el porcentaje medio de reducción de LDL-C fue de aproximadamente 20%. La atorvastatina se administró a dosis de hasta 80 mg / día. En la aterosclerosis de marcha atrás con hipolipemiante agresiva Estudio (inversión), el efecto del tratamiento hipolipemiante intensivo con atorvastatina 80 mg y el grado estándar de reducción de lípidos con pravastatina 40 mg sobre la aterosclerosis coronaria fue evaluada por ecografía intravascular (IVUS), durante la angiografía, en los pacientes con enfermedad cardíaca coronaria. En esto, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico, ensayo clínico controlado, la ecografía se realizó al inicio ya los 18 meses en 502 pacientes. En el grupo de atorvastatina (n = 253), no hubo progresión de la aterosclerosis. El porcentaje de cambio medio, desde la línea de base, en el volumen total de ateroma (los criterios principales del estudio) fue -0,4% (p = 0,98) en el grupo de atorvastatina y + 2,7% (p = 0,001) en el grupo de pravastatina (n = 249). Cuando se compara con pravastatina los efectos de atorvastatina fueron estadísticamente significativas (p = 0,02). El efecto del tratamiento hipolipemiante intensivo sobre variables cardiovasculares (e. G. Necesidad de revascularización, infarto de miocardio no fatal, muerte coronaria) no se ha investigado en este estudio. En el grupo de atorvastatina, LDL-C se redujo a una media de 2,04 mmol / L 0,0001). Los resultados del estudio se obtuvieron con la concentración de dosis 80 mg. Por lo tanto, no pueden ser extrapolados a las dosis menores. Los perfiles de seguridad y tolerancia de los dos grupos de tratamiento fueron comparables. El efecto del tratamiento hipolipemiante intensivo sobre las principales variables cardiovasculares no se ha investigado en este estudio. Por lo tanto, la importancia clínica de estos resultados de las imágenes con respecto a la prevención primaria y secundaria de acontecimientos cardiovasculares es desconocida. El síndrome coronario agudo En el estudio MIRACL, atorvastatina 80 mg ha sido evaluada en 3.086 pacientes (atorvastatina n = 1.538; n placebo = 1.548) con un síndrome coronario agudo (no onda Q MI o angina inestable). El tratamiento se inició durante la fase aguda tras el ingreso hospitalario y se prolongó durante un período de 16 semanas. El tratamiento con atorvastatina 80 mg / día aumentó el tiempo de ocurrencia de la variable principal combinada, que se define como la muerte por cualquier causa, IM no fatal, paro cardiaco resucitado, o angina de pecho con evidencia de isquemia miocárdica que requiere hospitalización, lo que indica una reducción del riesgo en un 16% (p = 0,048). Esto se debió principalmente a una reducción del 26% en la rehospitalización por angina, con evidencia de isquemia miocárdica (p = 0,018). Los otros criterios de valoración secundarios no alcanzaron significación estadística en sí mismas (en general: Placebo: 22,2%, Atorvastatina: 22,4%). El perfil de seguridad de atorvastatina en el estudio MIRACL fue consistente con lo que se describe en la sección 4.8. Prevención de la enfermedad cardiovascular El efecto de atorvastatina sobre la enfermedad coronaria fatal y no fatal fue evaluada en un estudio doble ciego controlado con placebo, aleatorizado,,, la anglo-escandinavo cardíacos Outcomes Trial hipolipemiante Arm (ASCOT-LLA). Los pacientes eran hipertensos, 40-79 años de edad, sin antecedentes previos de infarto ni de angina, y con niveles de C 6, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, accidente cerebrovascular previo, anormalidad específica en el ECG, la proteinuria / albuminuria. No se estimaron todos los pacientes incluidos para tener un alto riesgo de sufrir un primer evento cardiovascular. Los pacientes fueron tratados con la terapia antihipertensiva (amlodipino o régimen basado en atenolol) y atorvastatina 10 mg al día (n = 5.168) o placebo (n = 5.137). El efecto absoluta y relativa reducción del riesgo de atorvastatina era la siguiente: 1 Basado en la diferencia en las tasas de eventos de crudo que se producen durante un seguimiento medio de 3,9 años. AMI = infarto agudo de miocardio; CABG = injerto de bypass de la arteria coronaria; EC = enfermedad coronaria; MI = infarto de miocardio; ACTP = angioplastia coronaria transluminal percutánea. No hubo pruebas de una diferencia en el efecto del tratamiento según el nivel de género, edad, o línea de base de C-LDL del paciente. Se observó una tendencia favorable en cuanto a la tasa de mortalidad (82 muertes en el grupo placebo vs. 61 muertes en el grupo de atorvastatina, p = 0,0592). En la prevención del ictus por agresiva reducción en los niveles de colesterol estudio (SPARCL), el efecto de la atorvastatina 80 mg al día o placebo sobre el accidente cerebrovascular fue evaluada en 4731 pacientes que tuvieron un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores y sin antecedentes de la enfermedad cardíaca coronaria (CHD). Los pacientes eran 60% hombres, 21-92 años de edad (edad media 63 años), y tenía un nivel de LDL basal media de 133 mg / dl (3,4 mmol / L). La media LDL-C era 73 mg / dL (1,9 mmol / L) durante el tratamiento con atorvastatina y 129 mg / dl (3.3 mmol / L) durante el tratamiento con placebo. La mediana de seguimiento fue de 4,9 años. Atorvastatina 80 mg redujo el riesgo de la variable principal de accidente cerebrovascular fatal o no fatal en un 15% (HR 0,85; IC del 95%, 0,72 a 1,00; p = 0,05 o 0,84, IC 95%, 0,71-0,99; p = 0,03 después ajuste por factores basales) en comparación con el placebo. Mortalidad por todas las causas fue del 9,1% (216/2365) para atorvastatina frente a 8,9% (211/2366) para el placebo. En un análisis post-hoc, atorvastatina 80 mg redujo la incidencia de accidente cerebrovascular isquémico (218/2365, 274/2366 9,2% vs. 11,6%, p = 0,01) y un aumento de la incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico (55/2365, 2.3% vs. 33/2366, 1,4%, p = 0,02) en comparación con placebo. IC 95%, 0,27-9,82). IC 95%, 0,57-1,02). Es posible que el riesgo de accidente cerebrovascular neto se incrementa en pacientes con infarto lacunar previo que reciben atorvastatina 80 mg / día. Mortalidad por todas las causas fue del 15,6% (7/45) para atorvastatina frente a 10,4% (5/48) en el subgrupo de pacientes con ictus hemorrágico previo. Mortalidad por todas las causas fue del 10,9% (77/708) para atorvastatina frente a 9,1% (64/701) para el placebo en el subgrupo de pacientes con infarto lacunar previo. Hipercolesterolemia familiar heterozigota en pacientes pediátricos de 6-17 años de edad Un niño de 8 semanas, el estudio de etiqueta abierta para evaluar la farmacocinética, farmacodinámica, y la seguridad y tolerabilidad de atorvastatina se llevó a cabo en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica confirmada genéticamente y la línea base de LDL-C 2. La dosis inicial de atorvastatina fue de 5 mg al día de un comprimido masticable en la cohorte A y 10 mg diarios de una formulación de comprimido en la cohorte B. Se permitió que la dosis de atorvastatina a ser duplicado si un sujeto no había alcanzado meta de LDL-C de 3,35 mmol / L en la semana 4 y si atorvastatina fue bien tolerado. Los valores medios de LDL-C, CT, VLDL-C y Apo B disminuyeron en la Semana 2 en todas las materias. Para los sujetos cuya dosis se duplicó, se observaron disminuciones adicionales tan pronto como 2 semanas, en la primera evaluación, después de aumento de la dosis. Las reducciones porcentuales medias de los parámetros lipídicos fueron similares para ambos grupos, independientemente de si los sujetos mantenían con la dosis inicial o doblado la dosis inicial. En la semana 8, en promedio, el porcentaje de cambio respecto al valor basal en el LDL-C y CT fue aproximadamente del 40% y 30%, respectivamente, en el rango de exposiciones. Hipercolesterolemia familiar heterozigota en pacientes pediátricos de envejeció 10-17 años de edad En un estudio doble ciego, controlado con placebo, seguido de una fase abierta, 187 niños y niñas postmenárquicas 10-17 años de edad (edad media 14,1 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (FH) o hipercolesterolemia grave fueron asignados al azar a la atorvastatina (n = 140) o placebo (n = 47) durante 26 semanas y después todos los pacientes recibieron atorvastatina durante 26 semanas. La dosis de atorvastatina (una vez al día) fue de 10 mg durante las primeras 4 semanas y se aumentaba a 20 mg si los niveles de LDL-C fue de 3,36 mmol / L. La atorvastatina redujo significativamente los niveles plasmáticos de C-total, C-LDL, triglicéridos y apolipoproteína B durante la fase doble ciego de 26 semana. El valor medio obtenido de LDL-C fue de 3,38 mmol / L (rango: 1,81 a 6,26 mmol / l) en el grupo de atorvastatina en comparación con 5,91 mmol / L (rango: 3,93 a 9,96 mmol / l) en el grupo placebo durante el 26- semana fase doble ciego. Un estudio pediátrico adicional de atorvastatina frente a colestipol en pacientes con hipercolesterolemia, de edades 10-18 años demostró que la atorvastatina (N = 25) causó una reducción significativa de LDL-C en la semana 26 (P0.05) en comparación con colestipol (N = 31). Un estudio de uso compasivo en pacientes con hipercolesterolemia grave (incluyendo hipercolesterolemia homocigótica) incluyó 46 pacientes pediátricos tratados con atorvastatina se valora según la respuesta (algunos sujetos recibieron 80 mg de atorvastatina al día). El estudio tuvo una duración de 3 años: el colesterol LDL se redujo en un 36%. La eficacia a largo plazo de la terapia con atorvastatina en la infancia para reducir la morbilidad y la mortalidad en la edad adulta no se ha establecido. La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con atorvastatina en niños de 0 a menos de 6 años en el tratamiento de la hipercolesterolemia heterocigota y en niños de 0 a menos de 18 años en el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica, combinado (mixta) hipercolesterolemia, hipercolesterolemia primaria y en la prevención de eventos cardiovasculares (ver sección 4.2 para obtener información sobre el uso pediátrico). 5.2 Propiedades farmacocinéticas La atorvastatina se absorbe rápidamente tras la administración oral; las concentraciones plasmáticas máximas (C max) ocurren dentro de 1 a 2 horas. El grado de absorción aumenta en proporción a la dosis de atorvastatina. Después de la administración oral, atorvastatina comprimidos recubiertos con película son 95% a 99% biodisponible en comparación con la solución oral. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina es de aproximadamente 12% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibidora de la HMG-CoA es de aproximadamente 30%. La baja disponibilidad sistémica se atribuye a un aclaramiento pre-sistémico en la mucosa gastrointestinal y / o el metabolismo de primer paso hepático volumen medio de distribución de atorvastatina es de aproximadamente 381 l. La atorvastatina es del 98% a las proteínas plasmáticas. Atorvastatina se metaboliza por el citocromo P450 3A4 a derivados orto - y parahidroxilados y diversos productos de la beta-oxidación. Aparte de otras vías de estos productos son metabolizados mediante glucuronidación. In vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto - y parahidroxilados es equivalente a la de la atorvastatina. Aproximadamente el 70% de los que circula la actividad inhibidora para HMG-CoA reductasa se atribuye a los metabolitos activos. Atorvastatina se elimina principalmente por la bilis tras hepática y / o el metabolismo extrahepático. Sin embargo, la atorvastatina no parece sufrir recirculación enterohepática significativo. La media de eliminación de la vida media plasmática de atorvastatina en los seres humanos es de aproximadamente 14 horas. La vida media de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente 20 a 30 horas debido a la contribución de los metabolitos activos. Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos son mayores en los ancianos sanos que en los adultos jóvenes, mientras que los efectos sobre los lípidos fueron comparables a los observados en poblaciones de pacientes más jóvenes. En un estudio abierto, estudio de 8 semanas, Tanner Etapa 1 (N = 15) y Tanner Etapa 4 mmol / L fueron tratados con 5 o 10 mg de masticable o 10 o 20 mg de atorvastatina recubiertos con película una vez al día, respectivamente . El peso corporal fue la única covariable significativa de la población atorvastatina modelo PK. El aclaramiento oral aparente de atorvastatina en pacientes pediátricos parece similar a los adultos cuando se escala alométricamente por el peso corporal. Se observaron disminuciones constantes en C-LDL y CT en todo el rango de atorvastatina y exposiciones o-hidroxiatorvastatina. Las concentraciones de atorvastatina y sus metabolitos activos en mujeres difieren de las de los hombres (mujeres:. Aprox. Un 20% superior para la Cmax y aproximadamente un 10% inferior AUC). Estas diferencias fueron no tienen importancia clínica, lo que no habría diferencias clínicamente significativas en los efectos de lípidos entre los hombres y las mujeres. Los pacientes con insuficiencia renal La enfermedad renal no tiene influencia en las concentraciones plasmáticas de lípidos o efectos de atorvastatina y sus metabolitos activos. Los pacientes con insuficiencia hepática Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos se incrementaron notablemente (aprox. 16 veces en la C max y aprox. 11 veces en el AUC) en pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica (Child-Pugh B). La captación hepática de todos los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo atorvastatina, implica el transportador OATP1B1. En los pacientes con el polimorfismo SLCO1B1 hay un riesgo de aumento de la exposición de la atorvastatina, que puede conducir a un mayor riesgo de rabdomiolisis (ver sección 4.4). Polimorfismo en el gen que codifica OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) se asocia con una 2,4 veces mayor exposición atorvastatina (AUC) que en individuos sin esta variante genotipo (c.521TT). A la captación hepática alterada genéticamente de atorvastatina también es posible en estos pacientes. Las posibles consecuencias para la eficacia son desconocidos. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad La atorvastatina fue negativo para el potencial mutagénico y clastogénico en una batería de 4 en pruebas in vitro y 1 en el ensayo in vivo. No se ha encontrado atorvastatina ser cancerígenos en ratas, pero las dosis altas en ratones (que resulta en 6-11 veces el AUC0-24h alcanzado en humanos a la dosis más alta recomendada) mostró adenomas hepatocelulares en los machos y carcinomas hepatocelulares en hembras. Existe evidencia a partir de estudios experimentales en animales que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden afectar el desarrollo de los embriones o fetos. En ratas, conejos y perros atorvastatina no tuvo efecto sobre la fertilidad y no fue teratógeno, sin embargo, a dosis tóxicas para la madre se observó toxicidad fetal en ratas y conejos. El desarrollo de las crías de rata se retrasó y la supervivencia postnatal reduce durante la exposición de las madres a dosis altas de atorvastatina. En ratas, hay evidencia de la transferencia placentaria. En ratas, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son similares a las de la leche. No se sabe si atorvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. 6.5 Naturaleza y contenido del envase blisters conteniendo 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 y 100 comprimidos recubiertos con película. envases clínicos que contienen 200 (10 x 20) o 500 comprimidos recubiertos con película. frasco de HDPE de 90 comprimidos recubiertos con película. Las ampollas se componen de una película de formación de lámina de poliamida / aluminio / cloruro de polivinilo y una parte posterior de cualquiera de papel / / lámina de aluminio / vinilo recubrimiento de sellado térmico de poliéster o papel de aluminio / vinilo recubrimiento de sellado. La botella está hecha de polietileno de alta densidad, que contiene desecante, con cierre a prueba de niños squeeze y giro. No todos los envases pueden estar comercializados. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Ningún requerimiento especial. titular de la autorización de comercialización 7. Pfizer Irlanda Pharmaceuticals, Grupo de Apoyo de Operaciones,